オメガ3が必須脂肪酸になった歴史

リノール酸は1930年に必須脂肪酸になりましたが、同じ頃発見されたα-リノレン酸が必須脂肪酸になったのは1980年頃です。

α-リノレン酸はEPAやDHAに変換されることはわかっていましたが、必要だと考えられたのはDHAが視覚興奮に対して電気的応答を促進することがわかってからです。その後、グリーンランドエスキモーの食生活から、EPAが血小板凝集を阻害することで血栓を予防し、心筋梗塞の発生率が低いことが知られました。

その後1990年代の終わりには、DHAがより重要であると考えられるようになり、DHAの必要性が、オメガ3の脂肪酸が必須脂肪酸となる理由であると考えられるようになりました。

omega3

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α-リノレン酸はいつから必須脂肪酸になったのだろう?

以前、リノール酸が必須脂肪酸になった歴史を調べました。リノール酸が必須脂肪酸になった歴史にまとめてあります。リノール酸が必須脂肪酸と呼ばれるようになったのは、1930年のことでした。

リノール酸は必須脂肪酸の一つとして知られていますが、いつからリノール酸が必須脂肪酸であることがわかったのでしょう?その発見の歴史について調べ...

ところで、もう一つの必須脂肪酸、オメガ3のα-リノレン酸やEPA、DHAはいつから必須脂肪酸と呼ばれるようになったのでしょう?

リノール酸よりも後であることは確実です。

詳しく知りたいと思っていたら、ウイキペディアの必須脂肪酸の脚注にThe Journal of Lipid Researchの記事「Discovery of essential fatty acids」へのリンクが貼ってありました。

ウイキペディアの記事も悪くないのですが、もう少し深く理解したいと思ったので、Google翻訳を使って読んでみました。

Google翻訳は、大体理解できるように訳してくれます。正確性はもう一つですが、昔に比べたらとんでもなく精度が上がっています。いい時代になったなと思います。

この長い記事の中から、「ESSENTIALITY OF ω-3 FATTY ACIDS」、「オメガ-3脂肪酸の不可欠性」とタイトルがついた部分について調べながら読んでみましょう。

α-リノレン酸は必須脂肪酸ではないか?

1930年代、つまりリノール酸が必須脂肪酸となった同じ時期から、α-リノレン酸もラットの体内で合成されず、体重増加に有効だったので、必須脂肪酸ではないかと考えられました。

しかし、必須脂肪酸が欠乏したときの特有症状である皮膚病変を改善しなかったこととリノール酸の作用を阻害することがわかり、必須脂肪酸とは認められませんでした。

オメガ-3脂肪酸の不可欠性

1931年、WessonとBurrは、18炭素オメガ-3類似体のα-リノレン酸(18:3オメガ-3)は、リノール酸と同じようにラットで合成されなかったことを報告しました。

この発見は、10年後に、SchoenheimerおよびRittenbergの脂質への重水素取り込みの代謝研究によって確認されました。

さらに、Burrの1932年の論文から転載された図4(注:図は省略します)に示すように、α-リノレン酸は、必須脂肪酸欠乏食でラットの体重増加を刺激するのに有効でした。

これらの結果に基づいて、Burrはα-リノレン酸も必須脂肪酸であると結論づけました。

しかし、他の研究者らは、リノレン酸メチルはリノール酸メチルに比べ体重増加を促進する効果が1/6であり、リノレン酸エチルは必須脂肪酸欠乏ラットでは皮膚病変を治癒せず、または再生を促進しないことも明らかにしました。

さらに、α-リノレン酸は、必須脂肪酸欠乏症の予防において、リノール酸の有効性を競合的に阻害しました。

これらの知見は、α-リノレン酸とオメガ-3脂肪酸が必須であるかどうかについての不確実性を生み出し、これらの疑問を克服するために、およそ50年、他の多くの研究者による研究が必要となりました。

Burr(バー)は、リノール酸が必須脂肪酸であることを発見した人です。

無脂肪食をラットに与えていると、皮膚はポロポロと鱗屑が出て炎症を起こします。そして、それを続けていると体重が減って死んでしまうことがわかっていました。この症状を改善するために、ほんのわずかリノール酸があればよいことがわかっていたのです。

α-リノレン酸は、必須脂肪酸欠乏症ラットの体重増加に(少し)有効であることがわかりました。

この時、与えられたものは、リノレン酸メチルやリノール酸メチルと書かれています。

あれ、なんでα-リノレン酸やリノール酸そのものを与えないのだろうと思いました。これらは脂肪酸とメチルアルコールを結合させた脂肪酸エステルです。

少し考えてみると、脂肪は、3価のアルコールであるグリセリド(グリセリン)と3本の脂肪酸のエステルでした。

なるほど、脂肪と同じようなエステルにするために、1本ずつ脂肪酸をアルコールとエステルにして与えたのだなとわかりました。

DHAの発見

1960年、α-リノレン酸からEPAやDHAが合成される代謝経路まで特定されていましたが、1973年に網膜細胞のリン脂質にあるDHAが視覚興奮について電気的応答を促進することがわかり、やっとオメガ3の脂肪酸が日の目を見るようになります。

α-リノレン酸から合成されたEPA(20:5オメガ-3)およびDHA(22:6オメガ-3)が重要な機能的効果を有することが示された後になってやっと、α-リノレン酸が必須栄養素であるという証拠が得られました。

1930年代と1940年代後半にラットやニワトリで行われた栄養学的実験では、α-リノレン酸が5,6個の二重結合を含むより高度に不飽和の脂肪酸に変換されたことが示された。

ケルンのKlenkとBongardは、1952年に6つの二重結合を含む22炭素脂肪酸が脳のリン脂質に豊富にあることを報告した。ミネソタ大学のHammond and Lundbergは、豚の脳細胞のリン脂質からDHAを精製し、1953年にその構造を決定した。 Klenkは1960年にα-リノレン酸をDHA に変換するための代謝経路を決定した。

1961年、オックスフォードのBiranとBartleyは、DHAが脳から単離された膜結合型細胞小器官に含まれていることを示し、Fred Snyder氏のグループはOak Ridge(注:オークリッジ国立研究所だと思う)でDHAがシナプス膜リン脂質に多く含まれていることを示した。

DHAが神経伝達に役割を果たす可能性は、ヒューストンのジーンアンダーソンらによって確認された。彼らは、1973年に網膜にあるリン脂質に多く存在するDHAが視覚興奮に対する電気的応答を促進することを示した。

これらの顕著な知見は、オメガ-3脂肪酸が機能的に重要であることを実証した。

脳や神経細胞の細胞膜を構成するリン脂質にDHAが多く含まれています。

リン脂質には2本脂肪酸があり、そのうちの1本がDHAである場合が多い。もちろん全てのリン脂質にDHAがあるわけではありません。DHAが入っている割合が高いという意味です。

EPAからできる(PG)プロスタグランジンと(TX)トロンボキサンは見落とされた

炭素数20の脂肪酸EPAは、同じく炭素数20のアラキドン酸(こちらはオメガ6の脂肪酸です)と同じように、シクロオキシゲナーゼ(COX)によってプロスタグランジンやトロンボキサンなど生理活性物質プロスタノイドに変わります。

EPAからできるプロスタグランジンE3(PGE3)やトロンボキサンTXA3は、アラキドン酸からできるプロスタグランジンE2(PGE2)やトロンボキサンTXA2と正反対の性質をもっていましたが、アラキドン酸からできるものだけが注目されていました。

しかし、1960年代から1970年代初頭にかけてのオメガ-3脂肪酸は、独特の機能や必須機能を持たず、単に食事に含まれていたため、体内に存在していたという意見が多かった。

当時のオメガ-3脂肪酸には一般的に関心がなかったため、これらの精密な結果は、最初に報告されたときにはほとんど影響がなかった。

1964年に、Bergströmのグループは、EPAが羊の精嚢腺をホモジネート(注:擦りつぶして細胞を破壊して得られた懸濁液にする)することによってPGE 3に変換され、続いてヒト精漿中のPGE 3を検出することを実証した。

しかし、当時の研究者はPGE 2とPGE 1に焦点を当てており、これらの発見はほとんど気づかれなかった。

1976年、セントルイスのPhil Needlemanらは、羊の精嚢に由来するEPAから合成されたエンドペルオキシドであるPGG 3 / PGH 3がトロンボキサン(TX)A 3に変換され、対応するアラキドン酸生成物であるTXA 2とは異なり、TXA 3は、血小板を凝集しなかった。

ニードルマンの研究室はまた、PGG 3 / PGH 3、または冠状動脈あたりでそれらによって合成された別のPGのいずれかが、血管作用性の特性を持つことを示した。

ここでも、オメガ-3脂肪酸にはほとんど関心がなかったため、研究者らは、これらの論文で報告された対応するアラキドン酸生成物を用いた結果に焦点を当て、これらの顕著なEPA所見を見落とした。

以前、プロスタグランジンE2が問題だという記事を書きました。この記事で、アラキドン酸からできるプロスタグランジンとEPAからできるプロスタグランジンの違いを説明しています。

リノール酸を摂りすぎるとよくないといわれる理由は、変換されたアラキドン酸が炎症やアレルギー反応をひどくするプロスタグランジンの材料になるから...

エスキモーの食生活からEPAが注目された

1978年、グリーンランドのエスキモーの食生活からEPAが多く摂取されていると、心筋梗塞の発生率が低いことがわかりました。

EPAは、プロスタグランジンやトロンボキサンに変換されることで、血小板凝集を阻害し、また、アラキドン酸がトロンボキサンTXA 2に変換されることを阻害することがわかりました。

オメガ-3脂肪酸が重要な機能を有していなかったという広範な認識が急激に変化したのは1978年のことだった。その時に、オールボー(注:デンマークの地名)のJørnDyerbergとH. O. Bangが、グリーンランドエスキモーは、心筋梗塞の発生率が非常に低いと報告した。彼らの食べものは、EPAとDHAが豊富な海産脂質を含んでいた。

彼らは、グリーンランドエスキモーの血しょうがデンマーク人の白人血しょうと比較して多量のオメガ-3脂肪酸を含み、エスキモーの血しょうリン脂質が高レベルのEPAを含有するが、アラキドン酸はごくわずかであることを見出した。

さらに、エスキモーは、血しょうコレステロール、トリグリセリド(注:中性脂肪)、およびアテローム発生性リポタンパク質(注:LDLコレステロール)が低く、高密度リポタンパク質(注:HDLコレステロール)は高く、出血傾向が高かった(注:出血しやすかった)。

DyerbergとBangは、EPAが血小板凝集を阻害し、血管組織中のシクロオキシゲナーゼがEPAから抗凝集PGを産生することを示した。

彼らはグリーンランドエスキモーの心筋梗塞の発生率が低いと結論付けた。なぜなら、EPAが血小板凝集を阻害することによって、血管での血栓を防ぐからだ。EPAは自分がTXA 3に変換されることや、血しょう板凝集を阻害するPGに変換されることによって、アラキドン酸がTXA 2に変換されることを競合的に阻害した。

このように、Dyerberg、Bangらの発見は、EPAとPG、血しょうリポタンパク質、血栓症、アテローム性動脈硬化症、1970年代と1980年代の血管生物学と脂質研究の最前線での話題を結びつけ、生物医学界は突然実現したそのオメガ-3脂肪酸が重要であると悟ったのです。

出血しやすい

EPAとDHAが豊富なものを食べていると心筋梗塞の心配はなさそうですが、出血しやすいことは覚えておきたいことです。血液がサラサラになると血が止まりにくい。

エスキモーの主要な死因の中には、脳出血があります。

DHAの必要性がオメガ3の脂肪酸が必須脂肪酸である理由である

DHAは、認知機能と神経細胞の接合部分であるシナプスの機能を増強し、急性炎症の解消をうながし、神経を保護し、海馬の発達をうながす働きがあります。

1990年代の終わりには、DHAの必要性が、オメガ3の脂肪酸が必須脂肪酸である主要な理由であると考えられるようになりました。

エイコサノイドと血栓症の関係から、当初EPAを中心に関心が寄せられました。

しかしながら、DHAは、通常、組織、特に網膜および脳に存在する最も豊富なオメガ-3脂肪酸であり、(注:DHAが)蓄積された神経系においてDHAが重要な役割を果たすことを示す結果として、(注:関心の)重点がDHAに徐々に移行しています。

1990年代の終わりには、おそらくDHAの必要性がオメガ-3脂肪酸が必須である主要な理由であることが明らかになりました。

この仮の結論は、DHAが認知およびシナプス機能を増強し、急性炎症の解消を促進し、神経保護を提供し、海馬の発達を促進する脂質メディエーターに変換されることを示す後の知見によって裏付けられました。

ヒトにおけるα-リノレン酸の必須性の証拠は、1982年にRalph Holmanらによって得られた。

彼らは、300cmの腸切除を受けた6歳の女性が、リノール酸76%、α-リノレン酸0.66%のみを含む非経口栄養エマルジョンによる治療中に神経症状を発症したことを観察した。

エマルジョンのα-リノレン酸含量が6.9%に増加すると、血清リン脂質中のDHAは1.54から4.35%に増加し、神経学的症状は緩和された。

α-リノレン酸が必須因子ではないかと疑われ、神経学的異常はα-リノレン酸の伸長および不飽和化生成物の欠乏に起因することが示唆された。

これに応えて、Holman、Johnson、およびHatchは同意し、

「多価不飽和脂肪酸のリノール系の場合と同じように、おそらくリノレン酸の必須性は、それから形成される多価不飽和脂肪酸に存在することを認識しています。 …したがって、リノレン酸はヒトにとって必須の食物栄養素であり、オメガ3多価不飽和脂肪酸は正常な神経機能に必要であることを示唆している」

DHAがヒト乳児の視力および認知機能を向上させ、DHAの必要性がオメガ-3脂肪酸の本質の主要な理由であることのさらなる証拠を提供することが、さらなる臨床研究によって実証された。

エマルジョンは脂肪乳剤粒子のことです。静脈内投与、つまり注射で栄養を与えていたということです。

α-リノレン酸はEPAからDHAへ10~15%程度変換されます。リノール酸ばかりでα-リノレン酸の摂取量がひどく少ないと神経症状が出るということは覚えておいてよいことだと思います。

まとめ

リノール酸は1930年に必須脂肪酸であるとされましたが、同じ時期に発見されたα-リノレン酸が必須脂肪酸であると認められるまで、その後50年の時間が必要でした。

α-リノレン酸が必要だと考えられたのはDHAの働きが知られてからです。

1973年に網膜に多く存在するDHAが視覚興奮に対して電気的応答を促進することがわかってからオメガ3の脂肪酸に興味が持たれるようになりました。

その後、1978年にグリーンランドエスキモーの食生活が知られ、EPAが血小板凝集を阻害することで血栓を予防し、心筋梗塞の発生率が低いことが知られました。

しかし、その後1990年代の終わりには、DHAが認知およびシナプス機能を増強し、急性炎症の解消を促進し、神経保護を提供し、海馬の発達を促進する生理活性物質になることがわかり、DHAの必要性が、オメガ3の脂肪酸が必須脂肪酸となる理由であると考えられるようになりました。

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